La sensibilidad de los Collies a los medicamentos y el gen
MDR1
La sensibilidad de los collies, y algunas otras razas con antecesores
comunes, a ciertos medicamentos es debida a un desorden genético. Una mutación
en el gen MDR1 (gen de resistencia a multidrogas) que codifica para la
glicoproteína P hace que no se produzca esta proteína, necesaria para el
transporte de muchos medicamentos a través de la sangre hacia distintos órganos
del cuerpo.
Aproximadamente un 35% de los collies son
“puros” para la mutación, es decir que llevan la mutación en las 2 copias del
gen, la de origen paterno y la de origen materno; esto hace que puedan sufrir
unos efectos tóxicos agudos y muchas veces fatales cuando se les administran
algunos medicamentos en dosis altas o incluso muchas veces en dosis menores a
las que se usan normalmente sin problemas en los perros de otras razas.
Además, otro 45% de los collies sin ser “puros”
para la mutación son portadores de ella, es decir que llevan la mutación solo
en una copia del gen, llevando en la otra el gen normal; estos perros pueden
también ser
susceptibles a los efectos tóxicos de ciertos
medicamentos, sobre todo cuando son administrados en altas dosis.
Y solo un 20% de los collies, como promedio, son
“puros”para el gen MDR1 normal por lo que pueden tolerar estos medicamentos en
las dosis terapéuticas normales, lo mismo que los perros de las razas no
afectadas por este problema.
La pérdida de la función normal de la
glicoproteína P en los perros afectados por la mutación en el gen MDR1 hace que
éstos puedan sufrir una reacción potencialmente fatal a más de 20 fármacos
comúnmente utilizados en medicina veterinaria. Además, varios de estos
medicamentos se sabe que causan reacciones tóxicas incluso en los collies que
portan una sola copia del gen mutante.
Función de la Glicoproteína-P
La glicoproteína P es una proteína
transportadora de medicamentos que se encuentra en células normales de tejidos
involucrados en procesos de absorción (ej. células epiteliales de intestino),
distribución (ej. barrera hematoencefálica) y eliminación de fármacos (ej.
hepatocitos, enterocitos, células renales…). También se encuentra en células
del cerebro, del sistema hematopoyético, en glándulas secretoras de esteroides…
y en las perras gestantes en útero y placenta. Esta localización sugiere que
dicha proteína tendría un papel muy importante en la regulación del transporte
de estos medicamentos, influyendo así en el comportamiento cinético y la
biodisponibilidad de los mismos. Por ejemplo, a nivel intestinal, la gp-P
limitaría la absorción y la difusión transepitelial regulando la
biodisponibilidad de fármacos administrados por vía oral. En otros casos su
misión sería excretar diversos compuestos (ej. los fármacos) hacia el exterior
celular, regulando así los niveles celulares y tisulares de dichos compuestos e
impidiendo su ingreso al sistema nervioso central.
Así pues, la glicoproteína P puede interaccionar
con distintos medicamentos, controlando su distribución en el organismo. Por
ejemplo la presencia de la gp- P en las células endoteliales de la barrera
hematoencefálica limita la entrada al sistema nervioso central de numerosos
fármacos tales como ivermectina, loperamida, dexametasona, digoxina, etc. y su
presencia en útero y placenta en las perras gestantes constituye una importante
barrera para el acceso de estos compuestos al feto.
La capacidad de la glicoproteína P para
interactuar con un amplio rango de sustratos juega un papel importante en el
comportamiento farmacológico y toxicológico de los mismos. Hay fármacos que
inducen la expresión de esta proteína mientras que otros la inhiben lo que hace
posible que ocurran interacciones entre distintas drogas cuando son
administradas a la vez. Por ejemplo, después de un tratamiento prolongado con
un fármaco inductor pueden darse interacciones en el sentido de que el
organismo se hace insensible (resistente) a otras drogas sustrato de la gp-P
(de ahí el nombre del gen MDR1, de resistencia a multidrogas), por el contrario
la interacción con un fármaco inhibidor puede hacer aumentar la sensibilidad a
otras drogas que pueden llegar a producir un efecto tóxico.
Todo lo comentado hasta aquí sobre la gp-P se
refiere a su comportamiento normal, cuando el gen MDR1 no está mutado. En los
perros con la mutación en homozigosis (presente en las 2 copias del gen MDR1)
no se sintetiza la gp-P, la pérdida de su función es completa, y los fármacos
sustrato de dicha proteína, al no poder ser regulada su distribución, llegan a
órganos en los que no deberían penetrar, ocasionando el efecto tóxico. En los
perros con la mutación en heterozigosis (presente solo en una copia del gen
MDR1) sí hay síntesis de la gp-P pero sin que se alcance su nivel normal, por
lo que no funcionará correctamente ya que la regulación de su distribución en
el organismo puede verse alterada al estar presente en una concentración
significativamente menor de la normal.
¿Cuáles son los fármacos que son sustratos de la
glicoproteína-P?
Entre ellos hay agentes antiparasitarios como
ivermectina, doramectina, abamectina, moxidectina, milbemicina, y selamectina,
agentes de quimioterapia como doxorubicina, mitoxantrona, paclitaxel,
dactinomicina, vinblastina y vincristina, antibióticos (antimicrobianos o
antifúngicos) como doxiciclina, eritromicina, gerpafloxacina, esparfloxacina,
tetraciclina, rifampicina itraconazol y ketoconazol, antidiarreicos como
loperamida, antieméticos como domperidona y ondansetrón, antiulcerosos como
cimetidina y ranitidina, agentes inmunosupresores como ciclosporina o
tacrolimus, antihistamínicos como fexofenadina, terfenadina, drogas cardiacas
como digoxina, digitoxina, quinidina, diltiazem, losartan y verapamil, esteroides
como aldosterona, cortisol, dexametasona, estradiol, hidrocortisona y
metilprednisolona, agentes tranquilizantes o contra el dolor como acepromacina,
butorfanol, morfina, fentanil y buprenorfina, y agentes antiepilépticos o para
los trastornos del comportamiento como fenitoína, fenotiacina y amitriptilina.
Con respecto a estos medicamentos cabe señalar
que su inclusión aquí no significa que tengan que resultar necesariamente
tóxicos para los perros con la mutación en el gen MDR1, de algunos se sabe que
sí son tóxicos, de otros parece haber algún indicio de que no lo son aunque
deberían ser usados con mucha precaución en las razas afectadas, y por último
hay algunos para los que no se dispone aún de ninguna información en ninguno de
los dos sentidos. Por otro lado esta relación puede estar incompleta, de hecho
se han ido añadiendo compuestos a medida que se ha ido conociendo su
interacción con la gp-P, por lo que algún compuesto no incluído en esta lista
también podría resultar peligroso para los perros portadores de la mutación.
Drogas
en los perros con la mutación en el gen MDR1
¿Sabes si la medicación que está tomando tu
collie puede ser perjudicial? En esta segunda parte del artículo de MªIsabel
tenemos un listado completo de drogas en función de sus efectos sobre los
perros con la mutación en el gen MDR1.
Drogas para las que se ha publicado que causan
problemas en los perros con la mutación en el gen MDR1
Ivermectina (agente
antiparasitario): Se ha descrito toxicidad neurológica con una única dosis de
100 microgramos por Kg. de peso corporal en los collies homocigotos para la
mutación y con dosis de 300 microgramos por Kg. de peso corporal aplicadas a
diario (tratamiento de la sarna demodécica) en los collies heterocigotos. En
los collies normales (sin la mutación) no hay toxicidad ni con una única dosis
de 2000 microgramos por Kg. de peso corporal ni con dosis de 300 microgramos
por Kg. de peso corporal aplicadas a diario durante meses.
Doramectina y abamectina (agentes antiparasitarios): Lo
mismo que lo descrito para la ivermectina.
Milbemicina, moxidectina y selamectina (agentes antiparasitarios): De
modo similar a las anteriores, estas drogas pueden causar toxicidad neurológica
en perros con la mutación. Aunque hay trabajos en que se asegura que la dosis
oral para la prevención de la filariosis (gusano del corazón) puede ser
administrada sin riesgo, en otros trabajos se relaciona la utilización de dosi
s más elevadas, incluyendo la inyección para la prevención de la filariosis
durante 6 meses, con neurotoxicidad aguda y muerte en los collies portadores de la mutación. Como los resultados de los trabajos sobre la prevención
de la filariosis con estas drogas son contradictorios y equívocos se recomienda
no utilizarlas a no ser en perros que se hayan analizado y se sepa que están
libres de la mutación. En cuanto a la aplicación tópica de la selamectina para
la prevención de la filariosis, que se suele asegurar que no tiene riesgos, se
ha publicado el caso de la muerte de un pastor australiano a causa de dicho
tratamiento, y aunque este hecho se publicó como anecdótico hay que tener en
cuenta que esta raza es otra de las que portan la mutación en el gen MDR1.
Loperamida (agente
antidiarreico, nombres comerciales: Fortasec, Salvacolina…): A la dosis
utilizada para tratar las diarreas, esta droga produce toxicidad neurológica en
los perros con la mutación. Esta droga debe ser evitada en todos los perros
portadores de la mutación.
Acepromacina (tranquilizante y agente de
preanestesia): En los perros con la mutación tiende a producir una sedación más
profunda y prolongada. Se recomienda reducir las dosis un 25% en los perros
heterocigotos para la mutación y un 30-50% en los perros homocigotos para la
mutación.
Butorfanol (analgésico
y agente de preanestesia): De forma similar a la acepromacina, el butorfanol
produce una sedación mas profunda y prolongada por lo que se recomienda reducir
la dosis como en el caso anterior (en los mismos porcentajes).
Vincristina, vinblastina y doxorubicina (agetes de quimioterapia): Con
respecto a estos medicamentos y basándose en algunos datos publicados, parece
que los perros con la mutación son más sensibles, sobre todo en lo que respecta
a su probabilidad de sufrir reacciones adversas a estas drogas. En los perros
portadores de la mutación se ha descrito un descenso acusado de las células
sanguíneas, sobre todo neutrófilos, y otros signos de toxicidad como anorexia,
vómitos y diarreas a las dosis normales de tratamiento. Para reducir la
probabilidad de estas reacciones adversas y reducir los efectos tóxicos de
estas drogas se recomienda reducir la dosis un 25 a 30% (tanto en los collies
homocigotos como en los heterocigotos para la mutación) y vigilar muy
estrechamente a los perros en tratamiento.
Drogas que parecen no tener efectos
perjudiciales para los perros portadores de la mutación MDR
Ciclosporina (agente inmunosupreosr) y digoxina (droga
cardiaca): No se ha descrito una mayor sensibilidad a estas drogas en los
perros portadores de la mutación en el gen MDR1. Sin embargo, y aunque no se
recomienda reducir la dosis, si se recomienda supervisar muy cuidadosamente a
los perros afectados por la mutación durante el tratatamiento con estas drogas.
Doxiciclina (droga antimicrobiana): No se ha
documentado ningún incremento en la sensibilidad a esta droga en los perros con
la mutación por lo que no se recomienda alterar la dosis en dichos perros.
Morfina, buprenorfina y fentanil(analgésicos opioides o medicamentos contra el dolor): Se sospecha que estas
drogas son transportadas por la
Gp-P en los perros porque se ha comprobado que lo son en la
especie humana, pero no se han descrito casos de toxicidad causada por estas
drogas en los perros con la mutación. No se hacen recomendaciones específicas
para dichos perros.
Drogas de las que no se dispone de suficiente
información pero para las que se recomienda una gran precaución cuando sean
administradas a los perros portadores de la mutación en el gen MDR1
Agentes de quimioterapia: mitoxantrona,
dactinomicina, paclitaxel y etopósido; antibióticos: eritromicina,
geparfloxacina,esparfloxacina y rifampicina; drogas cardiacas: digoxina,
digitoxina, quinidina, diltiazem y verapamil; esteroides: dexametasona
yestradiol; medicamentos usados en gastroenterología: cimetidina, ranitidina,
domperidona y ondansetrón; antiepilépticos:fenitoína.
Aparte de estas hay otras drogas que se sabe que
son transportadas por la Gp- Pcodificada por el gen MDR1 pero de las que tampoco se tienen datos acerca de
sus efectos en los perros portadores de la mutación en dicho gen.
Interacciones entre distintos medicamentos
cuando se administran conjuntamente
La capacidad de la glicoproteína P para
interactuar con un amplio rango de fármacos distintos juega un papel muy
importante en la toxicidad de los mismos. Se han descrito interacciones
potenciando el efecto de distintos fármacos cuando son administrados
conjuntamente, por ejemplo en la administración conjunta de ivermectina y
verapamil, o moxidectina y loperamida.
También se han descrito interacciones
importantes por la administración conjunta de digoxina y claritromicina,
digoxina y verapamil, y digoxina e itraconazol. En estos casos se detectó una
disminución en la eliminación y un aumento en el nivel en sangre y en la vida
media de la digoxina comparados con el efecto de la digoxina sola.
Y en cuanto a los fármacos antimicrobianos, las
tetraciclinas, los macrólidos y las quinolonas también han mostrado
interacciones con otros fármacos transportados por la Gp-P. Por ejemplo la
rifampicina puede alterar los efectos de otros sustratos de la proteína que
sean administrados tras el uso prolongado de esta droga; y los antifúngicos
ketoconazol e itraconazol también pueden alterar los efectos de otras drogas
como la digoxina, o pueden ver modificado su propio comportamiento cuando son
administrados con otros sustratos como la rifampicina.
Los cuadros de toxicidad producidos por la loperamida
en los collies aumentan sus efectos colaterales cuando el antidiarreisco se
administra conjuntamente con quinidina. Y drogas inmunosupresoras como la
ciclosporina, y esteroides como la dexametasona y la progesterona, también
producen complejas interacciones cuando son administrados con otros sustratos
de la Gp-P
En resumen
Hay que tener muchísimo cuidado con todos estos
medicamentos que son sustrato de la
Gp-P en los collies, a no ser que sepamos que no son
portadores de la mutación en el gen MDR1, cosa hoy por hoy complicada pues en
nuestro país aun no se están haciendo los correspondientes análisis de ADN para
poder ponerla de manifiesto.
Que un medicamento no haya resultado tóxico para
un collie no quiere decir que no vaya a resultar tóxico para otro. Por una
parte porque no conocemos el genotipo del primero, no sabemos si es portador o
no de la mutación, y por otra parte porque aunque ambos tuviesen el mismo
genotipo mutante para el gen MDR1, el efecto del medicamento podría ser
diferente debido a las interacciones entre medicamentos descritas antes, que
pueden ser distintas para ambos perros.
Y que un medicamento no haya resultado tóxico
para un collie una vez, no significa que no vaya a resultar tóxico para ese
mismo perro cuando vuelva a ser administrado otra vez. Por una parte porque las
interacciones con otros medicamentos pueden ser distintas en ambos casos y por
otra parte porque es posible que el efecto de la dosis sea acumulativo ya que
al no disponer de la Gp-P,
responsable del transporte y la eliminación de los medicamentos, estos pueden
permanecer por largo tiempo en el organismo.
Mª Isabel Peláez,
Profesora Titular de Genética de la Universidad de León.
Criadora de collies con el afijo: Dama Negra