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Los inmunomoduladores, o modificadores de la respuesta biológica, son agentes o fármacos que actúan regulando o modificando la respuesta inmune del huésped a un microbio, neoplasia o respuesta inflamatoria. Estos incluyen preparaciones naturales o sintéticas administradas con la intención de alterar la respuesta inmune del huésped a un patógeno, neoplasia o proceso inflamatorio. El objetivo de la terapia puede ser: (i) incrementar la efectividad de la respuesta inmune dirigida hacia un patógeno o neoplasia; (ii) estimular la proliferación de células progenitoras hematopoyeticas (hemocitoblastos) (p.e. en el tratamiento de neutropenia asociada a quimioterapia); o (iii) disminuir una respuesta inflamatoria crónica (p.e. enfermedad intestinal inflamatoria crónica). Los modificadores de la respuesta biológica, en sentido inmunológico, generalmente no son específicos, sino que más bien, estos alteran los sistemas fisiológicos por medio de cambios en las vías reguladoras. Estos comprenden desde extractos de pared celular hasta citocinas clonadas. Los interferones y las interlucinas, como mediadores de los procesos fisiológicos, son candidatos para manipulación terapéutica e incluso para ser administrados como fármacos.

 

La respuesta inmune es una respuesta colectiva y coordinada a la introducción de un microorganismo o una sustancia extraña en un individuo, la cual es mediada por células y moléculas del sistema inmune. La mayor parte de las células del sistema inmunitario participan en la regulación, de hecho, solo una minoría se emplea en realidad para destruir a los invasores. Lo anterior muestra cierta analogía con los ejércitos modernos, en los cuales solo unos cuantos soldados combatientes reciben el apoyo de un numeroso personal de respaldo.

 

El sistema inmune posee una capacidad protectora finita. Todas las respuestas inmunitarias normales disminuyen con el tiempo posterior a la estimulación por el antígeno. Esto es debido a que las respuestas inmunitarias sirven para eliminar a los antígenos y así suprimir el estímulo esencial que produce la activación del linfocito. Los linfocitos estimulados por los antígenos pueden desarrollar sus funciones durante breves períodos de tiempo después de la estimulación, y luego morir o diferenciarse en células de memoria funcionalmente inactivas. Además, los antígenos y sus respuestas inmunitarias estimulan numerosos mecanismos, los cuales tiene como misión principal la regulación de la propia respuesta a través de retroalimentación. La autolimitación permite al sistema regresar a un estado de latencia después de haber eliminado a cada antígeno extraño, capacitándose así para responder adecuadamente frente a otros antígenos.

 

Una breve sinopsis de los eventos posteriores a la infección, para la implementación de la respuesta inmune, es como sigue. El antígeno es expuesto a una célula presentadora de antígenos, las cuales incluyen células dendríticas (las principales células presentadoras de antígenos), macrófagos y células B activadas. El antígeno es identificado a través de las células presentadoras de antígenos como extraño y es subsiguientemente fagocitado por las mismas. Las células presentadoras de antígenos «procesan» al antígeno y lo «exhiben» sobre su superficie celular en una hendidura realizada a través de una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad. Los péptidos derivados a partir de proteínas endógenas sintetizadas dentro del complejo celular (incluyendo a aquellas sintetizadas en respuesta a estímulos vírales), son expresadas conjuntamente con moléculas clase II del complejo mayor de histocompatibilidad sobre la superficie celular, mientras que las proteínas exógenas son expresadas aglutinadas a hendiduras de la clase I del complejo mayor de histocompatibilidad, para su presentación.

 

La superficie de una sola célula presentadoras de antígenos puede presentar decenas o miles de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad, cada una conteniendo diferentes péptidos. Un solo animal puede presentar alrededor de 10⁸ células presentadoras de antígenos. Las células presentadoras de antígenos migran hacia áreas de células T en los nódulos linfáticos y presentan el antígeno a células T CD⁴ «vírgenes». Sí la célula presentadora de antígenos contacta con una célula T CD⁴ con un receptor que reconoce al antígeno asociado a la molécula del complejo mayor de histocompatibilidad, esta se activa. La liberación de moléculas de adhesión propicia que ambas células se adhieran, lo cual facilita la interacción entre las células presentadoras de antígenos y las células T CD⁴. Citocinas se «mueven» entre ambas células para «adherirlas», y la producción de interlucin-1 (IL-1) a través de las células presentadoras de antígenos, e IL-2 por medio de las células T CD⁴, amplifica per se las secuelas de la activación de CD⁴. Las células T CD⁴ se diferencian, proliferan y  producen numerosas citocinas, lo cual resulta en el reclutamiento de otros leucocitos, iniciación en la producción de inmunoglobulinas por medio de las células B, y formación de otras colonias de células T, incluyendo células de memoria de ambos linfocitos.

 

Los inmunomoduladores frecuentemente son clasificados de acuerdo a su fuente: microbial, animal o sintética. Los inmunomoduladores asimismo pueden ser clasificados a través de sus efectos sobre el sistema inmune. Estos pueden incrementar o inhibir la respuesta inmune. Los agentes «pro-huésped» aumenta la respuesta inmune mediada por células, ya sea a través de facilitar la respuesta inmune normal (inmuno-restablecedores) o a través de la estimulación de la respuesta inmune (inmunoestimulantes). Los inmunoestimulantes pueden ser empleados: (i) antes de desafió antigénico con el fin de proteger al paciente inmunocomprometido en riesgo, o (ii) a animales en riesgo de exposición a agentes virulentos o (iii) posterior a que exposición haya ocurrido con el fin de promover las funciones inmunes. Los agentes inmunodepresores son empleados para manejar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo enfermedades autoinmunes, además de cómo fármacos anticáncer. Múltiples fármacos inmunomoduladores son objetivo-especifico en sus efectos. Sin embargo, asimismo múltiples presentan efectos no-específicos, los cuales afectan de una a múltiples ramas de la respuesta inmune. Los inmunoestimulantes pueden de hecho, bajo ciertas circunstancias, inhibir componentes de la respuesta inmune. Cuidado deberá ser tomado cuando un fármaco inmunomodulador sea seleccionado, particularmente sí todos los efectos de este no son conocidos o anticipados.

 

La principal indicación para la modulación farmacológica de la respuesta inmune en animales es: (i) el tratamiento de enfermedades autoinmunes; (ii) la prevención o tratamiento de infecciones, particularmente en huéspedes inmunocomprometidos; (iii) prevención y terapia de malignidades. Un empleo menos común en Pequeñas Especies, pero en crecimiento incesante, de los inmunomoduladores es, el tratamiento de reacciones injerto-versus-huésped posterior a transplante de órganos.

 

Las secuelas de la inmunomodulación no son siempre benéficas. La alteración de la respuesta inmune puede dañar múltiples aspectos del sistema de defensa normal del huésped. El empleo de inmunomoduladores es aún en etapas preliminares, siendo esto particularmente cierto para aplicaciones en medicina veterinaria. Dadas las múltiples facetas del sistema inmune susceptibles a regulación, la dosis, periodicidad y ruta de administración de estos fármacos son importantes para evitar efectos indeseables. Adicionalmente, factores del huésped tales como edad y estodo nutricional, además de la naturaleza de la enfermedad, pueden ser determinantes importantes en la respuesta del paciente a estos fármacos.

 

Ocasionalmente, el sistema inmune reconoce a los tejidos del huésped como extraños y dirige una respuesta inmune celular o medida por células en contra de tejidos u órganos objetivos específicos. Esto puede resultar en daño tisular u orgánico clínicamente relevante. Estos desordenes son colectivamente denominados como desordenes inmunomediados, pero son referidos por algunos como desordenes autoinmunes. Dado que en la mayoría de los casos auténticos autoanticuerpos (p.e. anticuerpos en contra de antígenos del propio huésped) no son producidos, sino que complejos antígeno-anticuerpo (inmunocomplejos) son depositados en ciertos tejidos u órganos, el término desorden inmunomediado es preferido. La mayoría de desordenes inmunomediados que desarrollan los perros y los gatos son clasificados como idiopáticos o primarios (una causa subyacente no puede ser encontrada). Sin embargo, ocasionalmente, los desordenes inmunomediados se desarrollan durante o después a terapia farmacológica (p.e. propiltiuracil en gatos) o en un periodo corto posterior a la vacunación. Los desordenes inmunomediados son considerablemente más frecuentes en perros que en gatos.

 

Los fármacos inmunodepresores son comúnmente empleados en la práctica en Pequeños Animales, para inducir o mantener remisión en perros y gatos con desorden de mediación inmunitaria o autoinmune. Estos fármacos actúan a través de una variedad de mecanismos, pero principalmente suprimen, ya sea la actividad de los fagocitos-mononucleares, o la producción de anticuerpos a través de la rama humoral del sistema inmune, o ambas. Los efectos de los fármacos inmunodepresores sobre la inmunidad mediada por células son en su mayoría ampliamente desconocidos. Dado que la vida media de las inmunoglobulinas G circulantes en el perro es de aproximadamente una semana, la supresión en la producción de anticuerpos es de efecto retardado.

 

Similar a la quimioterapia anticáncer, el enfoque terapéutico empleado en perros y gatos con desorden inmunomediado implica tres (con una posible cuarta) estrategias o fases. Estas fases incluyen: (i) inducción, (ii) intensificación, (iii) mantenimiento y (iv) reinducción o rescate. La fase de inducción puede no ser necesaria en pacientes con desorden inmomediada moderado y tratamiento inmunodepresor de mantenimiento puede ser iniciado al momento del diagnostico. Al igual que la quimioterapia, la fase de inducción es más agresiva y potencialmente asociada con más efectos adversos. En consecuencia, el paciente deberá ser más cercanamente monitorizado durante esta fase que durante la fase de mantenimiento.

 

Diversos principios deberán guiar el empleo de fármacos inmunodepresores. Primero, la supresión de la respuesta inmune primaria es más fácilmente alcanzada que la supresión de la respuesta inmune secundaria (anamnesica). Segundo, la exitosa supresión o inhibición es más fácil sí la terapia inicia antes de la exposición al inmunogeno incitante (antígeno). Tercero, los fármacos inmunodepresores no provocan el mismo efecto sobre todos los aspectos del sistema inmune. Frecuentemente efectos opuestos son dependientes de la dosis. En consecuencia, fracaso para obtener la respuesta deseada no necesariamente deberá conducir a un incremento en la dosis.

 

Dos limitantes principales caracterizan la terapia inmunodepresora. Los pacientes recibiendo terapia inmunodepresora están predispuestos a infecciones de cualquier tipo. Adicionalmente, el riesgo de linfomas y malignidades relacionadas se incrementa. Este riesgo tardío es más problemático en pacientes humanos, dado, en parte, a su más largo promedio de vida. Eventos en los cuales los fármacos inmunodepresores tienden a presentar objetivo incluyen: (i) reconocimiento de antígeno; (ii) estimulación de interlucin-1; (iii) síntesis y liberación de IL-2 u otras citocinas; (iv) proliferación y liberación de linfocitos. Asimismo, moléculas señaladoras secundarias son objetivos de la terapia inmunodepresora.

 

La indicación primaria para el empleo de fármacos inmuno-depresores en medicina veterinaria, es el tratamiento de desordenes autoinmunes. Tales desordenes son caracterizados a través de sensibilización a proteínas endógenas que son percibidas como extrañas. Tanto la respuesta mediada por células como la humoral, pueden ser dirigidas hacia estas proteínas. Múltiples desordenes inmunomediados que afectan a perros y gatos, responden adecuadamente a los glucocorticoides y cuando sea necesario (casos severos) a los fármacos citotóxicos. Estos desordenes incluyen: anemia hemolitica inmunomediada, trombocitopenia hemolitica inmunomediada, glomerulopatias agudas, además de múltiples desordenes cutáneos con una base inmunomediada.

 

Los inmunoestimulantes son indicados en pacientes inmunodeficientes. Al igual que los inmunodepresores, los inmunoestimulantes pueden tener como objetivo la inmunidad mediada por células o humoralmente. La ausencia de especificidad ha limitado su amplio empleo. En términos generales, la respuesta a los inmunoestimulantes es moderada.

 

Los microbios bacterianos o micóticos, generalmente, estimulan de manera no-especifica diversos aspectos de la respuesta inmune. La actividad de los macrófagos, células T citotóxicas, células T colaboradoras y células T activadas es incrementada, mientras que la actividad de las células T supresoras es disminuida. La actividad incrementada refleja, en parte, incremento en la actividad de mediadores químicos tales como el factor de necrosis tumoral y los interferones. El incremento no-especifico de la función inmune puede ser empleado terapéuticamente. Los efectos adversos pueden ser minimizados a través de la administración de organismos muertos o determinadas fracciones microbianas, lo cual estimula la respuesta mientras que evita la infección. Una variedad de productos micobacterianos han sido empleados para estimular de manera no-especifica al sistema inmune. Los modificadores biológicos de respuesta clásicos incluyen a bacilos Calmette-Guérin y Propionibacteruim acnes (Corynebacterium parvum).

 

Numerosas citocinas producidas a través de leucocitos y células relacionadas, regulan activamente al sistema inmune. La tecnología del DNA recombinante, ha conducido a la extensa producción y mayor aplicación de su empleo en el tratamiento de enfermedades de origen inmunológico. Las citocinas más probables de empleo para efectos inmunoestimulantes incluyen a los interferones y determinadas interlucinas.

 

Las citocinas son polipéptidos que regulan el crecimiento y diferenciación celular, apoptosis, inflamación, inmunidad y reparación. Estas son de importancia fundamental en la patogénesis y tratamiento de las enfermedades inmunomediadas. Las citocinas transmiten información hacia las células objetivo independientemente del estado fisiológico del animal, resultando esto en una respuesta biológica en el tejido objetivo. Las citocinas pueden ser clasificadas en familias, esto en base a su secuencia primaria de aminoácidos, estructura tridimensional, mecanismos de inducción, localización en los cromosomas, similitudes en el tipo de receptor y homología funcional. Las familias que son en la actualidad de relevancia clínica en medicina de animales de compañía incluyen a los interferones (presentando funciones antivirales e inmuno-reguladoras), las interlucinas (presentando una amplia variedad de funciones) y los factores de crecimiento hematopoyetico.

 

La seguridad y eficacia de las citocinas como modificadores de la respuesta biológica, puede ser mejorada sí estos pudiesen ser liberados directamente en las células objetivo. Sistemas de liberación, tales como los liposomas, han sido reportados en la literatura veterinaria con resultados alentadores. En algunos casos, el cDNA de la citocina de interés puede ser liberado (empleando una variedad de métodos) directamente al tejido en cuestión (generalmente una neoplasia) y controlando la expresión genética pudiesen conferirse beneficios clínicos. Tanto péptidos agonistas como antagonistas han sido sondeados para varias citocinas, esto en un intento de alcanzar una administración oral sistémica o para suprimir los efectos dañinos. En humanos, péptidos análogos biológicamente activos de IL-1, IL-6, TNF-a e IFN-g han sido reportados.

 

En humanos, el sistema hematopoyetico produce en el orden de 10¹¹ células diariamente y es capaz de incrementar rápidamente la producción aún más cuando es estimulado por medio de factores de crecimiento hematopoyetico. Los factores de crecimiento hematopoyetico incluyen: (i) eritropoyetina, (ii) factor estimulante de colonias granulocito (G-CSF), (iii) factor estimulante de colonias granulocito / macrófago (GM-CSF), (iv) factor estimulante de colonias granulocito monolito (M-CSF), (v) trombopoyetina y (vi) factor hemocitoblasto (SCF) y (vii) la mayoría de las interlucinas. Los factores de crecimiento hematopoyetico actúan sinergicamente a diversos niveles en el sistema de desarrollo hematopoyetico, y sus acciones son raramente restringidas a un determinado linaje. Los cDNAs de todos los factores humanos conocidos, y algunos de los factores caninos y felinos, han sido clonados. hG-CSF (filgrastrim), rhGM-CSF (sargramostim) y rhEPO (epoyetina) recombinantes, son comercialmente disponibles. En humanos, esto ha conducido a significativos avances en el manejo de una variedad de desordenes hematológicos y neoplásicos. Es probable que estos productos, y eventualmente productos factor de crecimiento especie-especifico, alcancen posibles alcances similares en animales de compañía.

Horacio Mariño M. MVZ

Santiago de Querétaro - Querétaro - México